Forschung am CPC-M - Wenn Organe wie die Lunge nach der OP verkleben

Forschung am CPC-M

Wenn Organe wie die Lunge nach der OP verkleben

Wie erholt sich die Schutzkleidung der inneren Organe, das Mesothel, nach operationsbedingten Schäden?

Schematische Darstellung des Oberflächenmesothel - © Yuval Rinkevich
Oberflächenmesothel, grafische Darstellung

Das Mesothel ist eine Zellschicht, die Brust– und Bauchhöhle auskleidet und Organe wie Lunge, Herz, Leber oder die Fortpflanzungsorgane umgibt. Sie kann als Schutzkleidung der Organe bezeichnet werden, weil sie eine wichtige Funktion bei Immunantworten und Wundheilungsprozessen spielt. Außerdem beherbergt sie Vorläufer für eine Vielzahl an notwendigen Zelltypen wie Fibroblasten oder Muskelzellen. Das Mesothel steht möglicherweise aber auch im Zentrum eines schädlichen Prozesses, der oft nach Operationen im Bauch- und Brustraum entsteht:

Organe, die normalerweise nicht verbunden sind, beginnen zu verkleben, zu verwachsen. Diese Adhäsionen können für den Patienten schwere Folgen haben: chronische Schmerzen, Unfruchtbarkeit, Verschlechterung der Lebensqualität bis hin zum Tod. Die National Institutes of Health in den USA schätzen, dass rund 90% der Patienten nach einer Bauch-OP Adhäsionen entwickeln. Davon wiederum entwickeln sich bei rund 20% weitere Adhäsions-bedingte Komplikationen. Über die genauen Prozesse dieser postoperativen Adhäsionen ist allerdings noch nicht viel bekannt.

Auslöser gesucht – was passiert, wenn Organe verkleben?

Adhäsion im Bauchbereich mit schnellem Wachstum - © Yuval Rinkevich
Adhäsion im Bauchbereich mit schnellem Wachstum

Was die Wissenschaft über Adhäsionen weiß: Am Anfang steht eine operationsbedingte Verletzung der Zellschicht, die die inneren Organe umgibt. Die Verletzung führt zu einer Hypoxie, einem Sauerstoffmangel, der wiederum eine Entzündung auslöst. Diese sorgt letztendlich für eine nicht gewollte Gerinnungskaskade: die Zellen bilden Fibrinbrücken zwischen benachbarten Oberflächen – die Organe verkleben netzartig miteinander. Was aber ist der primäre molekulare Auslöser, was sind die Ursprungszellen für diese Entwicklung?

Die Hypothese des Teams von Dr. Yuval Rinkevich ist:

Die Entwicklung postoperativer Adhäsionen wird von den verletzten Mesothelzellen koordiniert. Mittels Klon-Analyse und Abstammungsverfolgung konnte das Team diese Zellen als Ursprungszellen identifizieren. Primäre Auslöser für Adhäsionen sind zwei von diesen Zellen verstärkt gebildete Proteine, Podoplanin (PDPN) und Mesothelin (MSLN).

Weitere Erkenntnisse: Der Transkriptionsfaktor HIF1α ist ein wichtiger Regulator bei der Entstehung von Adhäsionen, er regelt insbesondere den Schweregrad. Ein Vergleich zwischen verschiedenen Adhäsionsschweregraden soll diese Hypothese untermauern. Außerdem geht das Team davon aus, dass bei der Adhäsionsbildung Botenstoffe im Blut ausgeschüttet werden, die als mögliche Biomarker dienen können. 

Die Zielsetzung: Therapeutische Maßnahmen gegen Verklebung der Organe

Nahaufnahme einer Adhäsion im Bauchbereich - © Yuval Rinkevich
Adhäsion im Bauchbereich, Nahaufnahme

Nach Jahren der Forschung hat das Team folgende mögliche Therapien aufgezeigt:  

  • Eine gezielte Anti-Mesothelin Antikörper-vermittelte Immuntherapie vermindert vorgeformte Adhäsionen. Die Kombination von Anti-MSLN und Anti-CD47 (Leukozyten-Oberflächenantigen) ist noch wirksamer.
  • Die Hemmung des Transkriptionsfaktors HIF1α verbessert das Verletzungsprogramm in geschädigten Mesothelzellen weitgehend und verringert den Schweregrad der Adhäsion

Geplant ist in Zukunft ein Projekt in Kooperation mit einer chirurgischen Klinik. Dabei sollen postoperative Adhäsionen analysiert werden, um insbesondere neue Markerproteine zu identifizieren.

Gruppenleiter

Porträt Dr. Yuval Rinkevich

Dr. Yuval Rinkevich

Assistentin:

Sandra Schiener
Tel.: +49-89-3187-43060
Mail: sandra.schiener (at) helmholtz-muenchen.de

Comprehensive Pneumology Center

Standort Großhadern
Max-Lebsche-Platz 31
81377 München

Teammitglieder

Dr. Juliane Wannemacher, Labmanager
Vijayanand Rajendran, Doktorand
Simon Christ, Doktorand
Pushkar Ramesh, Doktorand
Shruthi Kalgudde Gopal, Doktorandin
Dr. Martin Mück Häusl, Senior Postdoktorand
Dr. Tim Koopmans, Postdoktorand
Dr. Adrian Fischer, Postdoktorand
Dr. Anna Stefanska, Postdoktorandin  
Aydan Sardogan, Master Studentin
Sandra Schiener, Persönliche Assistentin Yuval Rinkevich

Aktuelle Publikationen:

Tsai JM et al., Science Translational Medicine (accepted), 2017: 
Adhesions are derived from hypoxia responsive MSLN+ mesothelial cells and are resolved via targeted therapies 

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